Dr D. Mohammadyani

Johnson è Johnson

Dr Dariush Mohammadyani hè un scientist senior à Johnson è Johnson. Ellu utilizza approcci computazionali di punta per analizà e dati è mudele droghe biologiche. Nanzu, Dariush hà travagliatu Moderna Terapetica, induve per a prima volta, hà modellatu nanoparticuli di lipidi chì cuntenenu RNA. Durante i so prugrammi postdoctorali in u Dipartimentu di Biofisica di l'Università Johns Hopkins. A so ricerca hè stata centrata in a biofisica computazionale è a biologia strutturale computazionale. Hà ricevutu u so Ph.D. da l'Università di Pittsburgh, Dipartimentu di Bioingegneria (2016). Hè un coautore di più di 20 articuli di rivista peer-reviewed, cum'è Comunicazioni di natura, Biologia cellulare di natura, Chimica di a natura, è Signalizazione di Scienza.

4 d'Aug 2021 Presentazione à a Cunferenza Globale per Nanoparticelle Lipidiche è Altri Nanocarriers Non-virali

Approcciu computazionale à a consegna di droghe di terapie basate in RNA è vaccini

Trascrizione di discussione:


T_T Scientific_ Dariush Mohammadyani (Johnson _ Johnson)_ Approcciu computazionale à a consegna di droghe

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Dr Dariush Mohammadyani

Grazie, Nima. Salute à tutti ! È dinò grazie à a squadra di l'urganizazione per riunite scientisti talentu in u globu per parlà di Nano Particle Lipid. Sò Dariush Mohammadyani, scientist senior in Johnson, cumpagnie farmaceutiche di Johnson è Johnson. U mo PhD à l'università di Pittsburgh in studiu postdoctorale in Johns Hopkins, simu cuncentrati in a biofisica computazionale di i sistemi basati in lipidi è e so interazzione cù e proteine, scusate. Prima di Ghjacumu è aghju travagliatu in Moderna cum'è un scientist Nano computazionale, una pusizione assai unica per custruisce è spiegà a struttura di nanoparticelle di lipidi in dinamica è assai felice, sia l'impiegatori attuali è precedenti sò attori critichi in a lotta contru u virus COVID. Permettemu di principià prima cù i cuntenuti di disclaimer sò basati nantu à materiali dispunibuli publicamente è ùn riflettenu micca l'opinione di u mo patronu attuale è precedente.

Va bè. Per u schema, aghju pensatu chì hè bonu per esse focu annantu à un missaghju principale, è aghju pruvatu à pintà un ritrattu chì palesava u tremendu valore chì u mudellu pò furnisce à u campu di a consegna di droghe di RNA therapeutics è vaccine è serà una vera comprensione. , u mecanismu di a formulazione di particelle, u rolu di ogni cumpunente in a stabilità è a bioattività, è cumu LNP libera u so carbone. Ebbè, toccu u so tema à pocu pressu quì, mi piacerebbe parlà cun voi durante a cunferenza o offline dopu a cunferenza. Siccomu ci hè un'altra zona assai buzzword in l'intelligenza artificiale chì utilizanu e stesse lettere cum'è LNP, aghju pensatu chì hè bonu per fà un scherzu à u principiu, è s'è vo aspettate di sente parlà di NLP "trattamentu di lingua naturale", probabilmente ùn site micca in. a riunione di zoom dritta, vi parleraghju veramente di sta nanoparticella lipidica di smiley face. Va bè. Supponu chì a maiò parte di voi avete intesu parlà di mudeli molecolari è quantu putente hè questu approcciu per mudificà i sistemi chjuchi di pochi atomi per peptide à e proteine ​​​​è ancu l'anticorpi. In ogni casu, pudete micca intesu parlà di u mudellu di u capside HIV o nanoparticula di lipidi, chì sò sistema gigante. Questu hè induve aghju ingrandatu oghje.

Permettemu di principià cù u mudellu atomisticu di punta di l'HIV capside, accumpagnatu da Cryo TM, publicatu da Claus Sheldon, un grande scienziatu computazionale chì sfurtunatamenti hè mortu uni pochi d'anni fà è hè cullaburatore cuncorsu John da u dipartimentu di biologia strutturale à l'Università di Pittsburgh. Stu ghjurnale rivoluzionariu stupente publicatu, quandu era in u stessu dipartimentu di PAE June, era assai inspirante per mè à l'epica. Hè a prima struttura d'alta risoluzione per descriverà u mudellu di cune fullerene di capside HIV. Per piacè nutate a dimensione quì, questu hè u puntu principale di sta diapositiva, u modellatore ricunnosce, quantu maravigghiusu hè di custruisce è eseguisce sta simulazione. Pigliò uni pochi d'anni per Greg Ruth da l'università di Chicago per custruisce un mudellu di granu grossu di i stessi chjappi. Ma, in realtà si immersione più profonda per capiscenu a funzione di capside HIV è mette un pocu di luce nantu à a capside di u stessu è ancu di più, micca solu l'auto-assemblamentu di a rete di capside, ma ancu u potenziale disassemblamentu di capside, spessu consegna à u citoplasma di a cellula di destinazione. Ùn hè micca una storia familiar à e persone in u campu di Lipid Nano Particle? Probabilmente oramai, simu cunvinti chì pudemu guardà in u sistema cum'è a dimensione di LNP utilizendu dinamica moleculare di grana grossa.

Chjameraghju un novu microscopiu computazionale è ùn pò micca esse sbagliatu se dicu chì u modellu di un LNP hè ancu un pocu più cumplessu cà capside perchè parlemu di u sistema assai eterogeneu. Mentre chì a struttura statica di un LNP hè impurtante ciò chì pudemu guadagnà da u mudellu hè dinamica di lipidi, cumu si riorganizzanu in diverse cundizioni, questu hè u puntu criticu quì. Prima di a nostra forza di granu grossu custruita quì, ma oghje mi piacerebbe fucalizza nantu à i mudelli di schermi di core martini, chì hè a vera casa per mè. Aghju amparatu à cumincià à aduprà stu mudellu versu u 2010, più di una dicada fà. Da tandu u campu di forza hè statu evolutu assai aghjustatu à quella proteina, DNA, RNA è avà pudemu mudificà RNA unica è doppia filamentu cù martini chì hè criticu per a terapia mRNA. Va bè. Fighjemu u bloccu di custruzzione di un LNP, digià citatu in a discussione precedente, ma aghju passatu rapidamente, in cima à manca, vedemu u materiale geneticu cum'è carica cù carica negativa generale, questu hè impurtante di ricurdà è in generale ligatu cù lipidi ionizzabili cù carica positivamente quandu sò protonati. In a seconda fila, vede u colesterolu è i fosfolipidi, sò u corpu inseme, è hè per parechje ragioni, è unu hè questu hè u modu chì a Mamma Natura hà creatu a nostra membrana cellulare, vanu sempre inseme è l'ultima parte hè Peg Lipid chì decora u superficia. Passu per ognunu assai rapidamente.

Va bè. Pensu chì avà simu pronti per vede parechji mudelli affascinanti di nanoparticule di lipidi. Questu hè un mudellu custruitu da una squadra Peter Tillman da l'università di Calgary. Questu hè un mudellu cumpletu di un LMP cù tutti i cumpunenti da lipidi à peg è RNA curtu è questu. Fighjendu questu ci aiuta à passà da esse cunvinta, va bè, pudemu fà u mudellu, à esse cunfidenti chì a dinamica moleculare ùn solu hà revelatu a struttura, ma pò mostrà un aspettu essenziale di a dinamica di u cumpunente di nanoparticuli lipidi. À mè fighjulà sempre stu jiggling è wiggling di a molécula aiuta à ghjunghje sin'à quellu tipu di mumentu di scuperta, è tipu di mumentu aha per capisce qualcosa chì mancava da a struttura estetica. Avà, hè un pocu apparsu è m'hà apertu l'ochji. Per mantene sta discussione micca cunfidenziale. Vi invitu à vede un video in YouTube induve u mo manager precedente Michelle Lina Hall hà presentatu alcuni di i nostri mudelli, avete fattu inseme. À l'epica ch'e era in Moderna è vi prumettu chì vi piace a conversazione induve pudete vede a risposta à sta quistione essenziale, ùn hè micca solu nantu à a struttura, pò esse modellata l'auto-assemblea di nanoparticella lipidica chì cuntene RNA è a risposta hè una forte. iè. Significatu di l'auto-assemblea, cumu si forma una particella da u principiu, da u statu di l'infanzia, cumu si fusionanu tutte e molécule di lipidi, cumu l'RNA si incapsulate, è parechje altre dumande interessanti è u prossimu passu hè cum'è cumu vulemu utilizà quelli chì avemu. sò amparate da a struttura. Forsi pudemu dumandà stu tipu di quistione perchè avemu bisognu di sapè cumu si forma LMP o quale hè a struttura in ogni statu. Diciamu PH bassu, PH altu, temperatura bassa, temperatura un pocu più elevata, u nome. Ci sò parechje dumande interessanti è pensu chì hè tuttu per dui mutivi principali, prima da a perspettiva di u sviluppu di i prudutti di droga per cuncepisce una Nano Particle stabile di lipidi chì pò tollerà diversi tipi di stress durante u sviluppu.

Avemu bisognu di cunnosce a struttura è avemu bisognu di cunnosce a struttura perchè LNP deve esse stabile per un longu tempu dopu à a finitura di u campu è in una cundizione raghjone, questu hè assai criticu, hè un grande risparmiu di costu è facilità d'utilizazione trà minus ADA storage. versus minus 5A è ancu a temperatura di l'ambienti. Diritta? Allora ci sò i metudi di struttura è sicondu, sempre LMP deve esse stabile, abbastanza stabile da u latu iniezione à a membrana cellula à a porta chì vulete entre ma micca troppu stabile cun ellu entre in a cellula. Questu hè u mumentu chì in realtà un LNP deve lascià l'RNA. Tutti questi fatti suggerenu chì avemu bisognu di una struttura LNP cuncepita precisamente è questu hè un prublema di ottimisazione assai cumplessu, in realtà. Ùn hè micca faciule perchè ogni cundizione, ogni carica, ogni variabile hà bisognu di una risposta specifica. Questu hè u puntu quì, u modellu certamenti pò aiutà à guidà u disignu di l'esperimentu è ristrettu l'esplorazione di u paisaghju è pudemu travaglià nantu à i spazii focalizzati. Per mette questu in u cuntestu, quì pudemu paragunà u cumpunente di i dui vaccini mRNA avà da tecnulugia straniera è moderna. In quantu à a similitudine, vede chì e duie vaccine utilizanu i stessi proporzioni di lipidi, questu hè assai interessante, è i dui utilizanu u listessu fosfolipidi è molécule di cluster.

Questu hè bonu. Ma dopu e sfarenze, ci sò qualchi differenzi principali. Unu hè nantu à l'RNA di messageria chì anu utilizatu, probabilmente micca in termini di sequenza assai, ma e differenze si trovanu in i prucessi di produzzione è di mudificazione è una altra diferenza hè l'audizione di lipidi ionizable chì hè assai impurtante perchè hè u 50 per centu di i lipidi totali, sò ionizabili è sò corpu principale di u nostru mRNA in realtà è l'ultima diffarenza hè a particella lipidica di a coppia, in realtà a parte polimerica hè steel peg 2000 ma i parti lipidi per i dui vaccini RNA sò diffirenti. Va bè, basatu annantu à a cumpusizioni, u tipu di lipidi, u tipu di carica chì pò esse RNA cortu, RNA messageru, o pò esse più di un RNA in casi crisper cast 9 delivery, sta struttura pò esse assai diversa. Quì aghju prisentatu trè strutture cumunimenti accettate da manca à diritta, struttura multi-laminale o cipolla. Siconda hè u core di nanostruttura è l'ultimu à a diritta hè a sospensjoni di a cunchiglia di core. Per u restu di a discussione, pruvate di fucalizza nantu à l'ultimi dui core nanostrutturali chì sò soprattuttu accettati per i sistemi di RNA brevi è u mudellu cortile per LNP chì cuntenenu mRNA. Videmu cumu u mudellu furnisce una visione di a conformazione è u rolu di ogni cumpunente. Partendu da Peg lipid, un cumpunente cun bassu cuncentrazione solu 1.5 per centu di lipidi totali ma cù un impattu assai altu. In generale, l'effettu 2000 hè utilizatu, vale à dì un polimeru di circa 45 monomeri di polietilenglicol, è in una lingua di grana grossa chì vulemu mudeli, usemu 45 perle o tipu di una rapprisintazioni atomica di quellu sistema polimericu cunnessu inseme per custruisce quellu. u latu polimericu è u latu lipidicu, dipende da a struttura lipidica. A conformazione di Peg hè assai dipendente da a cuncentrazione. Questu hè ciò chì a simulazione hà revelatu.

Comu avemu vistu in a simulazione, pò esse o spazzola cum'è in alta cuncentrazione o mushroom rock à bassa cuncentrazione, chì hè impurtante per l'interazzione LNP cù altri LNPs o altre sistema è membrana o proteini. U sicondu hè lipidu ionizable, lipidu elegantemente cuncepitu per funziunà cum'è un interruttore per esse protonatu à PH bassu è deprotonatu à PH altu. Comu avemu vistu in u cantonu manca. Perchè avemu bisognu di una tale funzione binaria in realtà? In generale, formemu nanoparticelle di lipidi à PH bassu, induve un tipu di lipidi ionizable chì copre l'RNA. Avà avemu bisognu di a cunniscenza di l'interazzione elettrostatica, l'RNA hè un lipidu ionizable protonatu negativamente curtu o carica positivamente, sò fantastichi per riunite, è in realtà quelli lipidi aiutanu à solubilizà l'RNA in u sistema lipidico. Ma dopu à u TFF è u scambiu di buffer, avà pudemu spinghje u sistema à u PH più altu è lascià LNP riurganizà stessu è da quì prubabilmente RNAs digià incapsulatu è boom, pronti à aduprà. Va bè. Questa simulazione eleganti è simplice catturà sta funzione binaria di lipidi ionizable, Muscle Rama Zampur, chì era un mudellu computazionale in una squadra di Tillman à l'epica, perchè anu un sistema biliar-like. Partemu da u PH bassu. Chì anu fattu ?

Pusanu i fosfolipidi è i lipidi ionizabili à un PH bassu induve vedemu chì sò assai solubili inseme, è pare chì avemu un sistema bistratu urdinatu è assai urganizatu o sistema bistratu. In ogni casu, quandu u PH era elevatu, i lipidi ionizabili sò deprotonati chì portanu à una bella separazione di fasi in u centru. Questu hè unu di quelli mumenti eccitanti chì in realtà a separazione di a faccia hè una cosa assai bona per a biologia perchè aiuta à l'RNA à esse inghiottitu sottu à a superficia di l'RNA, s'ellu hè chjucu. In novu, cum'è aghju dettu, pò esse a forma di struttura Nano, ma s'ellu hè più grande forse aduttà una forma diversa. Va bè. Avà, in questa è a prossima diapositiva, aghju da paragunà LNP chì cuntene RNA brevi è mRNA basatu nantu à e dati dispunibili. Fighjemu ciò chì a squadra Tillman avia fattu è poi cumu si sbuccianu a struttura per andà in u core è capisce ciò chì succede quì. Ma, andu in a direzzione opposta, in realtà, mi focalizeraghju nantu à u core di sta mole ben equilibrata. U core di u sistemu cuntene acqua, mustratu in turchinu è RNA in rossu, avemu vistu chjaramente un core struttura Nano, dritta? Questu hè bonu. Suggerenu chì l'RNA hà digià purtatu un pocu di acqua in a struttura chì hà sensu è u mutivu hè chì a spina di l'RNA hè idrofila è per suddisfà quelli forze, l'RNA porta alcune molécule d'acqua, creanu un reservoir d'acqua in a struttura. Avà, avemu quelli reservoirs chì deve esse prutetti. Va bè, prima ci concentremu nantu à l'RNA, per prutege l'RNA chì a solu solubilità hè ghjustu, avemu bisognu di lipidi ionizable in blu scuru, urganizà si intornu à tuttu stu sistema di RNA, è avemu u 50 per centu di quelli, micca tutti cunnessi à l'RNA, probabilmente. si sentenu ancu un spaziu viotu. Ma in i fosfolipidi è u colesterolu, custruiscenu monostrati intornu à ognuna di quellu reservoir d'acqua per custruisce u scudu intornu à l'acqua per esse distintu da u core di lipidi. Questo è ciò che fa quel lipido anfifilo, come se avessero un gruppo di testa idrofilo e poi code idrofobe e poi idrofili restano vicino all'acqua. Questu hè ciò chì facenu è infine Peg nantu à a superficia. Va bè. Avà, avemu vistu quellu cortu RNA chì cuntene LNP. Fighjemu se avemu un sistema mRNA in u sistema, ciò chì succede. In questu documentu PNAS, publicatu da Esther Zeneca, è in discussione precedente ancu parechje volte riferitu à questu.

L'altri utilizanu un metudu assai precisu cum'è u sessu è u sensu è prupone chì l'ARNm chì cuntene nanoparticula di lipidi pò esse qualificatu cum'è un sistema corticale è hè perfettamente sensu perchè quì ùn hè micca un RNA cortu chì porta pocu molécule, stu sistema pò esse spargugliatu intornu à tutti quelli lipidi è ionizable. lipidi. Ùn sò micca sicuru se qualchissia hà custruitu un mudellu cù l'ARNm attuale, cù u grande sistema per catturà a sottostruttura, ma di sicuru serà a prossima avventura da a cumunità di modellazione. Per re-enfatizà u prublema, u principale sfida quì ùn hè micca di mudificà i lipidi o di mudeli di RNA curtu, hè u modellu di mRNA longu chì pò aduttà diverse strutture in ambienti differenti. Questu hè un prublema apertu per i persone computational per predichendu a prima struttura di mRNA è dopu sò carta assai interessanti, publicata digià, ma ci sò assai pò esse fattu, quandu sapemu chì pensu chì pudemu facilmente custruisce u mudellu di schermu core LNP chì cuntene l'mRNA. ancu. Avà chì avemu una bona cunniscenza di a struttura di LNP, cuncentratemu nantu à u prossimu passu. Aduprendu a modellazione per lampà a luce nantu à l'RNA liberatu da LNP pò esse aduprata veramente a modellazione per catturà una quistione cusì impurtante. Avà, chjamemu a fuga endosomale, è ciò chì vulemu sapè hè cumu si apre LNP. In questu documentu di Dan Anderson, squadra di MIT, fucalizza nantu à a fusione di membrana.

Un mecanismu chì pò esse studiatu in dettagliu cù a simulazione di grana grossa. Ciò chì anu dimustratu hè cumu i lipidi à a superficia di lipidi Nano portal plus lipidi ionizable interagiscenu cù a membrana di l'endosome. Ancu anu studiatu l'impattu di diversi lipidi ionizable in u prucessu. L'idea principale hè, in l'endosome avemu un PH più bassu è probabilmente qualchì enzima facilita stu passu. Ma ciò chì hè veramente impurtante cumu si faci a cunnessione. In novu, vogliu mette in risaltu stu fattu chì l'efficacità di l'RNA à a terapèutica hè assai dipende da u numeru di RNA chì pò esse liberatu da LNP, è ghjunghje à u citosol perchè alcuni pò esse facilmente degradati in endosome. In u sicondu documentu, da Paula Decusi è e squadre nantu à u listessu tema, sta volta anu ancu più luntanu è anu dimustratu chjaramente u dettagliu di u mecanismu di escape endosomal. Quì anu dimustratu cumu u cuntattu hè accadutu, cumu si fusione e membrane, ciò chì hà causatu a furmazione di pori è cumu si dilata è cumu u corvo esce. Cum'è una nota laterale quì, ci sò parechje altre studii attornu à questu tema chì a ghjente mette in risaltu u fattu di prisenza di una fase lipidica unica chjamata fase esagonale chì aiuta à facilità l'apertura di nanoparticelle di lipidi è tali ambienti. Va bè, lasciami riassume ciò chì aghju evidenziatu finu à avà basatu annantu à i mudelli dispunibili. Modellu chjaramente è mudeli in generale, chjaramente hà lampatu un pocu di luce nantu à u rolu di ogni cumpunente in a struttura di nanoparticula lipidica è dinamica. Aghju dimustratu cumu Peg copre a superficia in cunfurmazioni simili à funghi, fosfolipidi è cluster chì agiscenu cum'è un cumpunente di struttura di un LNP è definiscenu u cunfini di LNP. Avemu osservatu un impattu di PH nantu à i lipidi ionizzabili è avemu parlatu di a separazione di fasi è l'urganizazione è di quantu materiale geneticu diversu pò varià a struttura di LNP è infine avemu rivedutu l'interazzione LNP cù altre membrana è cumu a fusione di lipidi hè assai ligata cù l'efficacità di a droga. Quì vogliu prupone uni pochi di spazii per mudelli in Pharma in l'accademia cum'è una direzzione futura. Seraghju assai brevi quì. Ma sarei felice di chatte offline.

Cume cumu questu tipu di simulazione pò esse stallatu è cumu pudemu fà quelli assai interessanti è cumu pudemu affruntà questi tipi di dumande. A prima idea hè, capisce qualcosa chjamatu Bleh, hè una spezia di puzzle, almenu era perplessu, ma avà cù quellu documentu publicatu da quì, avà hè un pocu più chjaru ciò chì succede. Bleh ùn hè micca una urganizazione lipidica assai interessante guvernata da a separazione di fasi è e diverse cundizioni mRNA, piace esse sia cumplettamente assuciatu à i lipidi o esse isolati da lipidi ionizable è chì hà causatu quelli tipu di variazioni chì vedemu s'ellu si guarda solu à questu scuru è puntellatu. spot chì duveranu mRNA, vedemu a separazione di fasi quì, ma l'enfasi di a separazione di fasi quì ùn hè micca lipidi ionizable, hè in realtà mRNA è cum'è l'aghju citatu, stu tipu di sistema di separazione di fasi pò esse chjaramente cuncepimentu eleganti di simulazione pò esse studiatu. A seconda zona da esplurà hè a modellazione di a nanoparticella lipidica di biopolimeru hibridu. Probabilmente l'avete cunnisciutu. Ci sò parechji studii attornu a nanoparticula polimerica pura è dinò pudete, quì u sistema polimericu di l'alimentazione di sfida hè l'efficacità è hè veramente difficiule di liberà RNA da quelli sistemi.

Hè per quessa chì a ghjente avà guarda à u sistema hibridu, mischjendu lipidi è polimeri è a bona nutizia quì hè chì u mudellu di grana grossa pò esse utilizatu quì perchè avemu un mudellu di granu forte è bonu per mudificà sia polimeru è lipidu è questu hè assai postu dolce per e persone chì volenu fighjà quelli SUS hibridi è l'ultimu spaziu futuristicu hè in realtà funziunalisazione di nanoparticella lipidica per facilità a consegna mirata. Una sfida principale per LNP hè in generale di mandà RNA à u tissutu ghjustu è à u tipu di cellula ghjustu. Una ipotesi trà assai ci hè di aghjunghje un gruppu funziunale à a superficia LNP per fà ricunnoscevule da a membrana cellulare mirata è una idea hè, va bè ogni tissutu specificu è tipu di cellula, anu una cumpusizioni differenti di a membrana cellulare è postu chì e molécule di signalazione cellulare à u superficia, tandu cuncependu u LNP funziunalisatu ghjustu, forsi pudemu spinghje LNP per andà in un tissutu specificu. Questa hè una zona altamente fattibile per utilizà a mudelazione cum'è a ghjente hà fattu è vede quì, è un impattu assai altu per u futuru di a consegna di RNA. Va bè. Permettemu di vultà à quellu missaghju chì aghju dettu da u principiu, è vogliu chì ricurdate, chì u missaghju principale quì hè a modellazione moleculare furnisce una visione d'alta risoluzione in a dinamica di nanoparticelle lipidiche, chì porta à cuncepisce una nanoparticella lipidica assai stabile è assai putente. medicina è pensu chì questu hè u mo suggerimentu è ricumandazione à e persone in pharma in l'accademia, avemu bisognu d'investisce più in a modellazione computazionale per liberà veramente un potenziale cusì enormu di modellazione moleculare per andà più in fondu per capisce micca solu a struttura statica, ma a dinamica di u cumpunente di nanoparticella lipidica. . Lasciami finisce cù sta bella citazione chì u scopu di u mudellu hè in l'internu, micca numeri è dopu ti ringraziu è avete un bonu ghjornu. 

[24: 44]

Nima Tamaddoni, PhD

Grazie mille. Allora, Alex farà sta dumanda.

[24: 52]

Alex Aust, MS, MBA

Ciao, Dariush, ti ringraziu assai, u superu pò dumandà un dui-parter, cusì u primu hè puderia parlà brevemente di u rolu di lipidi peg hydrolysable in l'endocitosi è a fuga endosomale di LNP?

[25: 09]

Dr Dariush Mohammadyani

Pensu chì ciò chì pudemu parlà di peg hè di più prima di l'assunzione. À u puntu chì ghjunghjemu à l'assorbimentu, hè à a porta di a cellula, probabilmente avemu persu una parte di quellu peg, è digià peg hè un cumpunente minore cum'è trà i lipidi, allora forse peg hà un impattu minimu sottu a fuga endosomale, è ciò chì principarmenti guidanu sò quelli disegnu di lipidi ionizable chì in realtà hà un impattu assai forte nantu à a fuga endosomale è ci sò assai cose chì succedenu in l'endosome, ùn hè micca solu cum'è l'aghjustamentu di u PH o a riurganizazione di lipidi, ci sò qualchi enzimi quì, capiscenu quelli meccanismi. ancu assai impattu. Ma pensu chì u peg and peg design pò avè un impattu minimu in quellu cuncettu.

[26: 07]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Va bè, grazie ancu. Allora cumu si mudificà i cambiamenti attivati ​​da un cambiamentu di PH o altri di questi, sapete.

[26: 21]

Dr Dariush Mohammadyani

Moltu bona dumanda, sì. Iè, assai bona dumanda. In l'area di modellazione, in generale, hè difficiule di cambià u pesciu durante a simulazione perchè cum'è avete stabilitu u paràmetru iniziale di a simulazione, è l'eseguite. Ma ciò chì pudete fà hè cù quellu disignu binariu di lipidi ionizable, pudete da u principiu fà u vostru sistema protonatu o micca. Assegnate a carica o micca à a molécula è poi catturà ciò chì succede. O pudete eseguisce chì cum'è ciò chì aghju dimustratu da a maiò parte di u travagliu di e piscine amazone, pudete eseguisce in un PH bassu è dopu tagliate a simulazione è cambia u statu di protonazione è cuntinuà à catturà a separazione di a faccia.

[27: 09]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Grazie. 

[27: 11]

Dr Dariush Mohammadyani

Nisunu prublema.

[27: 21]

Dr Dariush Mohammadyani

Ùn ti possu sente.

[27: 26]

Graham Taylor, Ph.D.

Allora, sì, Dariush, questu hè Graham da T&T Scientific, pare chì puderanu esse risolviri un prublema di eco mutu, ma una dumanda rapida solu nantu à l'aspettu di modellazione computazionale. Vuliu cunfirmà se a maiò parte di questi s'assumiglia à e nostre simulazioni di granu grossu è sò solu curiosu se, sapete, se i nostri scopi o sforzi o visioni per a modellazione per aiutà in questu campu chì hè veramente impressiunanti per vede, sapete. Semu limitati in tuttu da u putere di calculu? Hè qualcosa chì avete bisognu di super computers, sapete? Cumu ghjucà in tuttu questu?

[28: 02]

Dr Dariush Mohammadyani

Iè, assolutamente! Avemu bisognu di super computer è tutte e simulazioni in questi ghjorni sò gestite da GPU. Ma cum'è avè u cervellu di u cursu è a GPU accoppiati inseme, pudemu affruntà tutti questi prublemi chì aghju toccu oghje assai brevemente. Ùn ci hè micca prublema cum'è s'ellu ùn avemu micca bisognu di aspittà chì u prossimu tipu di tecnulugia rivelatrice succede, se tuttu ci hè solu chì a ghjente hà bisognu à investisce in quellu spaziu è andate in profondità in a struttura è veramente sbuchjate ciò chì succede, pudete attraversà. Seccione u vostru mudellu, pudete vede à traversu questu, è pudete guardà in una moda dinamica ciò chì succede quì, hè assai bellu. Questu hè cum'è ciò chì aghju fattu per più di 10 anni, mi piace sempre à circà di fà simulazioni.

[28: 51]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Grazie tante. Grazie. Aghju una quistione. Pensate chì a modellazione moleculare pò esse usata regularmente per prevede l'impattu di l'impurità nantu à a furmazione di LNP o a struttura LMP?

[29: 04]

Dr Dariush Mohammadyani

Assolutamente! Questu hè ciò chì mi spinge quandu Nima hà ghjuntu è dicenu chì pensu chì questu hè u mumentu propiu per sustene veramente questu. Pensu chì simu in u mumentu assai bonu. A ghjente sapi di tutte queste tecnulugii è cunnosci un pocu di a parte computazionale è hè un momentu assai bonu per imbarcà questu è investe largamente in quella zona. Iè, a mo risposta hè sì, micca in u trofeu di u genu avà, sò in un spaziu biologicu chì li piace assai tempu a formulazione è capisce a quistione per mezu di u mudellu era un pocu difficiule. Ma avà affrontemu ancu stu tipu di quistione. Pensu chì a tecnulugia hè ghjustu à u mumentu bellu è avemu da appughjà solu è aduprà.

[29: 52]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Chì era grande! È ti ringraziu assai Dariush. Questa era una quistione in realtà da un scientist in bioNTech, Alexander hè un piacè di avè quì è ci sò più dumande Dariush, pudete risponde cù video o testu, per piacè vai avanti è rispondi se ti senti cusì perchè andemu à vai à u prossimu stadiu.

[30: 08]

Dr Dariush Mohammadyani

Geniale!

[30: 10]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Ti ringraziu assai.

[30: 12]

Dr Dariush Mohammadyani

Grazie.  

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