Nanoparticelle di lipidi è liposomi: furnisce innovazioni cliniche

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Richard K. Fisher, Ph.D. (Direttore di Formulazione)
Graham J. Taylor, Ph.D. (Presidente è Chief Technology Officer)
Nima Tamaddoni, Ph.D. (Chief Executive Officer)
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Richard (Trey) K. Fisher, Ph.D. Trey@ttscientific.com

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Liposomi, Nanoparticuli di Lipidi (LNPs) è altre formulazioni basate in lipidi sò stati clinicamente pruvati per migliurà l'indice terapeuticu di una larga varietà di ingredienti farmaceutichi attivi (API). I lipidi sò una classe anfipatica di molécule biologiche chì mostranu profili di sicurezza è farmacocinetici ideali quandu sò incorporati in i prudutti di droghe farmaceutiche. Recentemente, i LNPs anu guadagnatu una grande attenzione in u globu per via di a so incorporazione in formulazioni di vaccine basate in RNA di messageria (mRNA) destinate à prevene a diffusione di a pandemia di COVID-19. A nanotecnologia LNP hè diventata rapidamente u sistema di consegna di droghe preferitu (DDS) per a terapia genica è altri prudutti cumplessi di droghe parenterale è rapprisenta u futuru di a nanomedicina. 

SOLUZIONI LIPIDICHE PER FORME DI DOSAGGIO PARENTERALE

I liposomi sò longu stabilitu cum'è un veiculu efficace di consegna di droga per l'API cù una farmacocinetica povera, una biodisponibilità limitata o solubilità, è una alta toxicità. Scupertu in l'anni 1960 da Alec D. Bangham, i liposomi sò stati urigginariamenti utilizati cum'è una bicapa artificiale per studià e proprietà biofisiche di a membrana. A morfologia di liposomi pò esse descritta cum'è un nucleu acquoso circundatu da una o parechje bistrate lipidiche, una fase lipidica preferita da molécule di lipidi cilindriche chì riempianu u spaziu. Il doppio strato anfifilo, tipicamente composto da fosfolipidi e steroli, assomiglia a membrane cellulari biologiche e facilita l'endocitosi cellulare e la successiva captazione cellulare. Guidati da i sforzi di Gregory Gregoriadis in l'anni 1970, i liposomi seranu rivelati cum'è suluzioni DDS ideali per l'applicazioni farmaceutiche. Questa ricerca furnisce a prima cunniscenza di a relazione cumplessa trà e proprietà fisiche di nanomedicine è u milieu biologicu in vivo. In u 1995, una formulazione liposomale di doxorubicina (Doxil®) diventerà u primu nano DDS appruvatu da a FDA.

Sia cumposti da cumpunenti lipidi sintetici o naturali, i liposomi cunvinziunali sò assai versatili è sò stati largamente investigati cum'è eccipienti multifunzionali in a consegna di droghe, l'imaghjini è i diagnostichi mirati. À a ricerca di un metudu di assemblamentu alternativu per i DDS basati in lipidi, Demetrios Papahadjopoulos sustene l'evaporazione in fase inversa (RPE), un prucessu altamente riproducibile incapsulating API utilizendu una cumminazione di solventi acquosi è organici durante a produzzione. Eventualmente, Batzri è Korn stabilisceranu u metudu di iniezione di etanolu, induve i lipidi, dissoluti in etanolu, sò injected in un buffer aquoso eccessiva chì forma una dispersione colloidale nanoscala. L'incorporazione di tecniche microfluidiche di prossima generazione cù iniezione di etanolu hà furnitu un prucessu di fabricazione scalabile chì pò accelerà a traduzzione clinica di soluzioni farmaceutiche basate in lipidi, cum'è vistu in a recente svolta di vaccini mRNA-LNP per COVID-19.

Figura 1: I liposomi cunvinziunali sò stati mudificati per una larga varietà di applicazioni cliniche.

CORE ISSUE: NANOPARTICULI LIPIDICI SOLIDI E PORTATORI LIPIDICI NANOSTRUTTURATI

Nanoparticelle di lipidi solidi (SLN) sò nanocarriers basati in lipidi fatti cù lipidi di transizione di alta fase chì sò solidi à a temperatura di u corpu è stabilizzati da emulsionanti. U SLN hà una morfologia sfarente da i liposomi in quantu cuntene un internu di lipidi solidu chì appare cum'è un core di densu elettroni in micrografie elettroniche. SLN pò esse fabbricatu in a gamma di dimensioni nanoscala è avè una bona stabilità à longu andà cù API non polari. Sfortunatamente, SLN mostra una scarsa efficienza di carica di droga è mostra caratteristiche di liberazione di droghe difficili da cuntrullà. Recentemente, i metudi avanzati per pruduce trasportatori di lipidi nanostrutturati (NLC) cù cumpunenti lipidi in fase solida è liquida sò stati pensati per superà e limitazioni di SLN. I NLC mostranu una capacità di carica di droga mejorata in u core di a matrice lipidica è dimostranu profili di liberazione di droga ideali è prevedibili.

Figura 2. Struttura di LNP, da nano-emulsioni lipidiche à nanoparticelle di lipidi solidi (SLN). Nano-carrieri di lipidi nanostrutturati (NLC) cuntenenu una mistura di fasi solidi è liquidi-lipidi ideali per una capacità di carica aumentata è profili di liberazione di droga cuntrullati.

Terapia genetica è vaccini mRNA: a soluzione di consegna per i carichi genetichi

L'abilità di trattà e malatie rare è precedentemente undruggable esprimendu proteine ​​​​terapèutiche o mutate, silenziendu geni patologichi, o editendu u genoma nativu di i pazienti hè diventata una realità clinica. L'esempii attuali di terapèutica di l'acidu nucleicu chì sò stati appruvati o sò in prucessi clinichi in u stadiu tardiu include oligonucleotidi antisensu (ASO), RNA interferente chjucu (siRNA), RNA messageru (mRNA) è DNA plasmidi (pDNA). L'emergenza di vaccini mRNA, induve l'antigeni virali sò espressi da a machina di e cellule ospitanti prima di l'immunizazione, hà permessu à i circadori di sviluppà suluzioni à a pandemia di COVID-19 cù una velocità senza precedente. Questu hè in gran parte dovutu à i più di 20 anni di successu clinicu è cummerciale pruvucatu di LNPs cum'è un agente di consegna efficace è sicuru per carichi genetichi cum'è mRNA è DNA. Cunsiderendu chì ogni genu in u genoma umanu hè druggable, a terapia genica hè pronta à diventà u futuru di a medicina muderna è permette à i circadori di cunquistà e malatie rari è incorregibili. Alas, l'acidi nucleici sò volatili è necessitanu un veiculu di consegna per prutege a carica genetica è facilità l'entrata in e cellule di destinazione in vivo.

I sforzi iniziali per incapsulà è furnisce DNA è RNA cù formulazioni basate in lipidi implicavanu strategie di incapsulazione passiva cù formulazioni di lipidi neutri, zwitterionici. Per migliurà l'efficienza di carica di carichi di l'acidu nucleicu spessu caru, i lipidi cationici (per esempiu, DOTAP, DOTMA) sò stati incorporati in formulazioni liposomiali per rinfurzà l'incapsulazione attraversu lipidi elettrostatici / lipoplexi DNA. A consegna di a terapia genica mediata da Lipoplex hà dimustratu una utilità considerable per esperimenti di trasfezione in vitro (per esempiu, Lipofectamine®). Tuttavia, i paràmetri di u prucessu di cumplessazione sò spontanei è difficiuli di cuntrullà, risultatu in particeddi carattarizati da distribuzioni di grandezza larga chì varieghja da a nanoscala à parechji microni. Sicondu a guida di a FDA per i Produttori di Drug GMP, u cuntrollu di a dimensione di e particelle è a distribuzione di e particelle sò impurtanti per qualsiasi sistema di consegna di droga basatu in lipidi. Siccomu i metudi di fabricazione per e soluzioni basate in lipidi in nanomedicina anu avanzatu, l'enfasi hè stata avanzata versu a morfologia LNP per a consegna di l'acidi nucleici in l'industria farmaceutica.

Nanoparticelle di lipidi: nanoparticelle di lipidi solidi (SLN) è trasportatori di lipidi di nanostruttura (NLC)

U sviluppu di vaccini mRNA in a lotta contru COVID-19 hè una di e scuperte mediche più impurtanti di u XXI seculu. Prevedibilmente, e formulazioni LNP diventenu rapidamente u standard d'oru per a consegna di l'acidu nucleicu. L'investigazioni iniziali cù e formulazioni LNP cuminciaru cù l'assemblea spontanea di cumplessi di lipidi-acidu nucleicu internalizzati è stabilizzati in un core di lipidi. analogu à a morfologia NLC discussa quì.

Le prime formulazioni LNP utilizzavano un metodo di dialisi detergente per la produzione, spesso impiegato per incapsulare API idrofili in formulazioni NLC ibride. L'intruduzioni di lipidi cationici ionizabili cumminati cù l'iniezione di etanolu è e tecniche microfluidiche hà furnitu un metudu di fabricazione scalabile per ottene una alta efficienza di carica di l'acidi nucleici in LNP monodisperse menu di 100 nm di diametru. Questi sistemi LNP mostranu una carica di superficia bassa, chì aiuta à superà a tossicità notata è i prublemi farmacocinetici in vivo.

Figura 3. Comparazione di a morfologia di lipoplex è LNP cù a carica di l'acidu nucleicu incapsulatu


Vede ancu

  1. Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., ... & Gruber, WC (2020). Sicurezza è efficacità di u vaccinu BNT162b2 mRNA Covid-19. New England Journal of Medicine, 383 (27), 2603-2615.
  2. Bangham, AD, Hill, MW, è Miller, NGA (1974). Preparazione è usu di liposomi cum'è mudelli di membrani biologichi. In Methods in membrane biology (pp. 1-68). Springer, Boston, MA.
  3. Gregoriadis, G. (1976). U putenziale di trasportatore di liposomi in biologia è medicina. New England Journal of Medicine, 295 (13), 704-710.
  4. Barenholz, YC (2012). Doxil® - u primu nano-drug appruvatu da a FDA: lezioni amparate. Journal of liberazione cuntrullata, 160 (2), 117-134.
  5. Perche, F., & Torchilin, VP (2013). Tendenze recenti in nanocarriers liposomi multifunzionali per un targeting tumorale rinfurzatu. Journal of drug delivery, 2013.
  6. Szoka, F., & Papahadjopoulos, D. (1978). Prucedura per a preparazione di liposomi cù un grande spaziu aquoso internu è alta cattura per evaporazione in fase inversa. Proceedings of the National Academy of Sciences, 75 (9), 4194-4198.
  7. Ghasemiyeh, P., & Mohammadi-Samani, S. (2018). Nanoparticelle di lipidi solidi è trasportatori di lipidi nanostrutturati cum'è sistemi novi di consegna di droghe: applicazioni, vantaghji è svantaghji. Ricerca in scienze farmaceutiche, 13 (4), 288.
  8. US Food and Drug Administration. (2018, 10 d'aostu). A FDA appruva a prima terapia basata in RNA per trattà una malatia rara [comunicatu di stampa]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-of-its-kind-targeted-rna-based-therapy-to-treat-a-rare-disease
  9. US Food and Drug Administration. (2017, 18 dicembre). A FDA appruva una nova terapia genica per trattà i pazienti cun una forma rara di perdita di visione ereditata [Comunicatu di stampa]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-gene-therapy-to-treat-patients-with-a-rare-form-of-inherited-vision-loss
  10. Kulkarni, JA, Cullis, PR, & Van Der Meel, R. (2018). Nanoparticelle di lipidi chì permettenu e terapie geniche: da i cuncetti à l'utilità clinica. Terapia di l'acidu nucleicu, 28 (3), 146-157.
  11. Filion, MC, & Phillips, NC (1997). Tossicità è attività immunomodulatoria di vettori liposomiali formulati cù lipidi cationici versu e cellule effettrici immunitarie. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes, 1329(2), 345-356.
  12. Lappalainen, K., Jääskeläinen, I., Syrjänen, K., Urtti, A., & Syrjänen, S. (1994). Comparazione di l'analisi di proliferazione cellulare è di toxicità cù dui liposomi cationici. Ricerca Farmaceutica, 11 (8), 1127-1131.
  13. US Food and Drug Administration. (2018, aprile). Liposome Drug Products: Chemistry, Manufacturing, and Controls; Farmacocinetica umana è Biodisponibilità; è Documentazione di etichettatura [Documentu di guida]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-of-its-kind-targeted-rna-based-therapy-to-treat-a-rare-disease
  14. Cullis, PR, & Hope, MJ (2017). Sistemi di nanoparticelle lipidiche per attivà e terapie geniche. Terapia Molecular, 25 (7), 1467-1475.
  15. Li, W., & Szoka, FC (2007). Nanoparticelle basate in lipidi per a consegna di l'acidu nucleicu. Ricerca Farmaceutica, 24 (3), 438-449.
  16. Wheeler, JJ, Palmer, L., Ossanlou, M., MacLachlan, I., Graham, RW, Zhang, YP, ... & Cullis, PR (1999). Particelle plasmidi-lipidi stabilizzate: custruzzione è carattarizazione. Terapia genica, 6 (2), 271-281.
Published: March 28, 2021
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